أمراض الزهايمر المرضية وفرضية الأميلويد

نظرة عامة

مرض الزهايمر أشيع أسباب الخرف، وهو مرض تنكسي عصبي يبدأ بفقدان الذاكرة ثم يقوّض تدريجيًا اللغة والحكم والقدرة على تدبير الحياة اليومية. ففي عام 1906 أبلغ الطبيب النفسي الألماني ألويس ألزهايمر عن لويحات وتشابكات ليفية غير معتادة في دماغ أوغوستي ديتر، وهي امرأة في الخمسينيات عانت ضعف الذاكرة والأوهام، ونشر الحالة عام 1907. ومع شيخوخة السكان ازداد عدد المرضى بحدة، فصار قضية محورية في الصحة العامة.

الأمراض المميزة

• لويحات الأميلويد: ترسبات خارج الخلايا من ببتيد بيتا أميلويد (Aβ) المتكتل.
• التشابكات الليفية العصبية: داخل العصبونات يصبح بروتين تاو، الذي يثبّت الأنابيب الدقيقة عادةً، مفرط الفسفرة ومتشابكًا. وتبدأ آفات تاو في القشرة الشمية الداخلية والحُصين ثم تنتشر إلى القشرة الحديثة، متماشية بشدة مع التدهور المعرفي.
• فقدان العصبونات والمشابك: ينكمش الحُصين والقشرة ويتضرر نظام الأسيتيل كولين المعني بالذاكرة، وهو مبرر أدوية مثبطات الكولينستراز الحالية.
• الالتهاب العصبي: يبدو أن تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والخلايا النجمية يسهم أيضًا في التقدم.

كيف يُصنع بيتا أميلويد

يُنتَج بيتا أميلويد حين يُقطع بروتين طليعة الأميلويد (APP) في غشاء العصبون تتابعيًا بإنزيم بيتا سيكريتاز (BACE1) ثم غاما سيكريتاز. وفي عام 1984 نقّى غلينر ووونغ هذا البروتين أول مرة وحددا تسلسله من الأحماض الأمينية. والشكل المكون من 42 حمضًا أمينيًا، Aβ42، ميّال خصوصًا للتكتل في قُليلات وألياف تكوّن اللويحات في النهاية. والبريسينيلينات (PSEN1 وPSEN2) مكونات أساسية لغاما سيكريتاز.

فرضية شلال الأميلويد

اقترح هاردي وهيغينز (1992) فرضية شلال الأميلويد: تراكم بيتا أميلويد هو السبب الأولي لمرض الزهايمر، ويطلق سلسلة أحداث تؤدي إلى أمراض تاو واختلال العصبونات وموتها ثم الخرف.

• الأدلة الجينية: ينتج الزهايمر العائلي مبكر البدء عن طفرات في APP أو PSEN1 أو PSEN2، وكلها تزيد إنتاج Aβ أو نسبة Aβ42.
• متلازمة داون: المصابون بـمتلازمة داون، ولديهم نسخة إضافية من الكروموسوم 21 الحامل لجين APP، تظهر لديهم أمراض الزهايمر كثيرًا منذ منتصف العمر.
• APOE ε4: أقوى عامل خطر جيني للمرض متأخر البدء، ويُعتقد أنه يقلل تصفية Aβ.
• المؤشرات الحيوية: يُظهر التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني للأميلويد وفحوص السائل الدماغي الشوكي أو الدم تغيرات Aβ قبل الأعراض بعقد أو أكثر، ما يدعم الفرضية.

تطوير الأدوية والانتقادات

• سجل طويل من الإخفاق: منذ العقد الأول من الألفية فشلت مثبطات BACE ومثبطات غاما سيكريتاز وعدة أجسام مضادة في إبطاء التدهور المعرفي، ما غذّى الشكوك.
• الأجسام المضادة للأميلويد: في تجربة المرحلة الثالثة CLARITY AD، أبطأ ليكانيماب التدهور المعرفي والوظيفي في المرض المبكر بنحو 27% خلال 18 شهرًا، وحوّلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية موافقته إلى تقليدية في 6 يوليو 2023، ووافقت عليه وزارة سلامة الغذاء والدواء الكورية في مايو 2024. وحصل دونانيماب على موافقة FDA في 2 يوليو 2024.
• الحدود: يستمر الجدل حول ما إذا كان الأثر ذا معنى سريريًا، إلى جانب تشوهات التصوير المرتبطة بالأميلويد (ARIA) كتورم الدماغ والنزف الدقيق، والتكلفة العالية، وعبء الحقن الوريدي.
• فرضيات بديلة: اقتُرحت فرضيات تاو والالتهاب العصبي والوعائية والاستقلابية أو مقاومة الإنسولين (ارتباطًا بـالمتلازمة الاستقلابية)، ويرى كثير من الباحثين أن الأميلويد ضروري لكنه غير كافٍ.

الوقاية والرعاية

تتزايد الأدلة على أن ضبط عوامل الخطر كارتفاع الضغط والسكري وقلة النشاط البدني والتدخين وضعف السمع والعزلة الاجتماعية قد يخفض خطر الخرف. والتشخيص المبكر مع الرياضة والنشاط المعرفي والمشاركة الاجتماعية مهم، وهو ما يرتبط بنقاشات الشيخوخة الناجحة.

المراجع

1. Alzheimer, A. (1907). Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin, 64, 146–148.
2. Glenner, G. G., & Wong, C. W. (1984). Alzheimer's disease: Initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and Biophysical Research Communications, 120(3), 885–890.
3. Hardy, J. A., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer's disease: The amyloid cascade hypothesis. Science, 256(5054), 184–185.
4. Hardy, J., & Selkoe, D. J. (2002). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science, 297(5580), 353–356.
5. van Dyck, C. H., et al. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21.