概述
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，是一种从记忆减退开始、语言、判断和日常生活能力逐渐下降的神经退行性疾病。1906年，德国精神科医生阿洛伊斯·阿尔茨海默在一名出现记忆障碍和妄想后去世的五十多岁女性患者奥古斯特·德特尔的大脑中，发现了特殊的斑块和纤维束并作了报告，1907年发表论文。随着人口老龄化，患者人数大幅增加，成为公共卫生的核心课题。
特征性病理
- 老年斑（淀粉样斑块）：β淀粉样蛋白（Aβ）肽在神经细胞外聚集沉积形成的团块。
- 神经原纤维缠结：神经细胞内负责稳定微管的tau蛋白过度磷酸化后缠结而成的结构。tau病变从记忆中枢内嗅皮层和海马开始，扩散到大脑皮层，与认知下降程度密切相关。
- 神经元与突触丢失：海马和大脑皮层萎缩，与记忆有关的乙酰胆碱系统受损，传统的胆碱酯酶抑制剂正是基于这一点。
- 神经炎症：小胶质细胞和星形胶质细胞被激活的炎症反应，也被认为参与疾病进展。
β淀粉样蛋白是如何产生的
β淀粉样蛋白是神经细胞膜上的淀粉样前体蛋白（APP）依次被β分泌酶（BACE1）和γ分泌酶切割后产生的。1984年，格伦纳和黄首次纯化出这种蛋白并测定了其氨基酸序列。由42个氨基酸组成的Aβ42特别容易聚集，形成寡聚体和纤维，最终沉积为斑块。γ分泌酶的核心成分是早老素（PSEN1、PSEN2）。
淀粉样蛋白级联假说
哈迪和希金斯（1992）提出了淀粉样蛋白级联假说：β淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默病的首要原因，并引发tau病理、神经元功能障碍和死亡，最终导致痴呆的连锁反应。
- 遗传学证据：早发型家族性阿尔茨海默病由APP、PSEN1、PSEN2基因突变引起，这些突变都会增加Aβ生成或提高Aβ42的比例。
- 唐氏综合征：携带APP基因的21号染色体多出一条的唐氏综合征患者，中年以后极常出现阿尔茨海默病理。
- APOE ε4：晚发型阿尔茨海默病最强的遗传风险因素，被认为会降低Aβ的清除效率。
- 生物标志物：淀粉样蛋白PET以及脑脊液、血液检测显示，Aβ变化比症状早出现十年以上，这也支持该假说。
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药物研发与批评
- 长期失败：2000年代以后，BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂和多种抗体药物在临床试验中都未能延缓认知下降，人们对该假说的怀疑加深。
- 抗淀粉样蛋白抗体：仑卡奈单抗在III期试验（CLARITY AD）中使早期患者18个月内的认知与功能下降延缓约27%，美国FDA于2023年7月6日将其转为完全批准；韩国食品药品安全处也于2024年5月批准。多奈单抗于2024年7月2日获FDA批准。
- 局限：疗效大小是否具有临床意义仍有争议，还存在脑水肿、微出血等淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）副作用，以及费用高昂和输注负担等问题。
- 替代假说：tau假说、神经炎症假说、血管假说、代谢异常与胰岛素抵抗假说（与代谢综合征相关）等相继提出，许多学者认为淀粉样蛋白是必要条件而非充分条件。
预防与照护
越来越多的研究表明，管理高血压、糖尿病、缺乏运动、吸烟、听力损失和社会孤立等危险因素，可以降低痴呆风险。除早期诊断外，坚持运动、认知活动和社会参与的生活方式也很重要，这与成功老龄化的讨论相联系。
参考文献
- Alzheimer, A. (1907). Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin, 64, 146–148.
- Glenner, G. G., & Wong, C. W. (1984). Alzheimer's disease: Initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and Biophysical Research Communications, 120(3), 885–890.
- Hardy, J. A., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer's disease: The amyloid cascade hypothesis. Science, 256(5054), 184–185.
- Hardy, J., & Selkoe, D. J. (2002). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science, 297(5580), 353–356.
- van Dyck, C. H., et al. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21.