概要
アルツハイマー病は認知症のもっとも多い原因疾患で、記憶障害から始まり、言語・判断・日常生活能力がしだいに低下していく神経変性疾患です。1906年、ドイツの精神科医アロイス・アルツハイマーは、記憶障害と妄想を示して亡くなった50代の女性患者アウグステ・データーの脳に特異な斑と線維の束を見いだして発表し、1907年に論文にしました。人口高齢化とともに患者が大きく増え、公衆衛生の中心的課題となっています。
特徴的な病理
- 老人斑（アミロイド斑）：神経細胞の外にアミロイドβ（Aβ）ペプチドが凝集して沈着したかたまりです。
- 神経原線維変化：神経細胞の中で微小管を安定させるタウたんぱく質が過剰にリン酸化されてもつれた構造です。タウ病変は記憶の中枢である嗅内皮質と海馬から始まって大脳皮質へ広がり、認知機能低下の程度と密接に関係します。
- 神経細胞とシナプスの脱落：海馬と大脳皮質が萎縮し、記憶にかかわるアセチルコリン系が損なわれます。従来のコリンエステラーゼ阻害薬はこの点にもとづいています。
- 神経炎症：ミクログリアやアストロサイトが活性化する炎症反応も進行にかかわると考えられています。
アミロイドβはどのようにつくられるか
アミロイドβは、神経細胞膜にあるアミロイド前駆体たんぱく質（APP）がβセクレターゼ（BACE1）とγセクレターゼによって順に切断されることで生じます。1984年、グレナーとウォンがこのたんぱく質を初めて精製し、アミノ酸配列を明らかにしました。42個のアミノ酸からなるAβ42はとくに凝集しやすく、オリゴマーや線維をつくって最終的に老人斑として沈着します。γセクレターゼの中核成分がプレセニリン（PSEN1、PSEN2）です。
アミロイドカスケード仮説
ハーディとヒギンズ（1992）は、アミロイドβの蓄積がアルツハイマー病の一次的な原因であり、それがタウ病理、神経細胞の機能障害と死、認知症へと続く連鎖反応を引き起こすというアミロイドカスケード仮説を提唱しました。
- 遺伝学的根拠：若年発症の家族性アルツハイマー病はAPP、PSEN1、PSEN2遺伝子の変異で起こり、いずれもAβの産生を増やすかAβ42の比率を高めます。
- ダウン症候群：APP遺伝子をもつ21番染色体が1本多いダウン症候群では、中年以降にアルツハイマー病理がきわめて高頻度にみられます。
- APOE ε4：晩発性アルツハイマー病の最も強い遺伝的リスク因子で、Aβの除去効率を下げると考えられています。
- バイオマーカー：アミロイドPETや脳脊髄液・血液検査で、Aβの変化が症状より10年以上前に現れるという研究結果も仮説を支持しています。
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治療薬の開発と批判
- 長い失敗の歴史：2000年代以降、BACE阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、いくつもの抗体薬が臨床試験で認知機能低下を遅らせられず、仮説への懐疑が強まりました。
- 抗アミロイド抗体：レカネマブは第3相試験（CLARITY AD）で早期患者の認知・機能低下を18か月で約27%遅らせ、米FDAは2023年7月6日に正式承認へ切り替えました。韓国の食品医薬品安全処も2024年5月に許可しました。ドナネマブは2024年7月2日にFDAの承認を受けました。
- 限界：効果の大きさが臨床的に意味があるかをめぐる論争、脳浮腫や微小出血などのアミロイド関連画像異常（ARIA）、高額な費用と投与の負担が残っています。
- 代替仮説：タウ仮説、神経炎症仮説、血管仮説、代謝異常やインスリン抵抗性の仮説（メタボリックシンドロームとの関連）などが提起されており、アミロイドは必要条件だが十分条件ではないとする見方が多くあります。
予防とケア
高血圧、糖尿病、運動不足、喫煙、難聴、社会的孤立といった危険因子を管理すると認知症のリスクを下げられるという研究が積み重なっています。早期診断とともに、運動・知的活動・社会参加を続ける生活習慣が大切であり、これはサクセスフル・エイジングの議論ともつながります。
参考文献
- Alzheimer, A. (1907). Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin, 64, 146–148.
- Glenner, G. G., & Wong, C. W. (1984). Alzheimer's disease: Initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochemical and Biophysical Research Communications, 120(3), 885–890.
- Hardy, J. A., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer's disease: The amyloid cascade hypothesis. Science, 256(5054), 184–185.
- Hardy, J., & Selkoe, D. J. (2002). The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: Progress and problems on the road to therapeutics. Science, 297(5580), 353–356.
- van Dyck, C. H., et al. (2023). Lecanemab in early Alzheimer's disease. New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21.